Епігенетика пояснює, як зовнішні фактори (пренатальні експозиції, ранній стрес, токсини) змінюють експресію генів **без зміни послідовності ДНК**, і як ці зміни можуть бути стабільними в часі або навіть передаватися між поколіннями. Тому епігенетичні механізми — природний «міст» між високою спадковістю РДУГ і роллю довкілля. ([PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11194347), [University of Bristol](https://research-information.bris.ac.uk/files/261781552/s41398_020_01058_z.pdf)) # Основні епігенетичні механізми, релевантні для РДУГ ### ДНК-метилювання (CpG-метил) — найбільше вивчена категорія - **Принцип:** метилювання цитозину в CpG-ділянках зазвичай зменшує транскрипційну активність промоторів і енхансерів; зміни можуть бути стабільними й залежними від вікового вікна. - **Ключова емпірика (люди):** проспективні EWAS у великих когортах показали зв’язки між метилюванням при народженні (у пуповинній крові) та подальшими симптомами уваги/гіперактивності; PACE-метааналіз і інші великі роботи ідентифікували гени-кандидати та виявили збагачення функціональних шляхів нейророзвитку. ([University of Bristol](https://research-information.bris.ac.uk/files/261781552/s41398_020_01058_z.pdf), [PubMed](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36566803)) - **Приклад конкретного шляху (медіація куріння матері → РДУГ):** часткова медіація ефекту материнського куріння на ризик РДУГ відбувається через метилювання в локусі GFI1 в крові новонародженого. Це — одна з найчіткіших демонстрацій механістичного посередництва епігенетики між експозицією і поведінкою. ([PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8028116), [PubMed](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33827680)) ### Алель-специфічне метилювання (ASM) — зв’язок GWAS → епігеном - Багато GWAS-сигналів для РДУГ лежать у некодуючих регіонах. Частина з них — **ASM-SNP**, де певні алелі корелюють із різним рівнем метилювання певних CpG; це надає функціональне пояснення, як поліморфізм змінює регуляцію гену (eQTL-подібний ефект через метилування). ASM-аналізи показали, що ризикові алелі РДУГ збагачені серед таких ASM-локусів. ([PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6776507)) ### Гістонові модифікації (ацетил/метил на гістонах) - **Механіка:** ацетилювання гістонів (H3/H4) зазвичай 'відкриває' хроматин → активна транскрипція; деаце­тилази (HDACs) зворотно стискають хроматин. - **Дані:** у кількох дослідженнях знайдено підвищену експресію **HDAC1** у периферичних зразках дітей з РДУГ; у тваринних моделях експозиція до токсинів (наприклад, свинець) змінює гістонові відмітки та викликає гіперактивність, що моделює деякі аспекти РДУГ. Препарати-HDAC-інгібітори виявилися коригувальними у ряді поведінкових моделей, що вказує на потенційну оборотність певних епігенетичних змін, хоча клінічна трансляція ще не відбулася. ([PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9881064), [PubMed](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24291742)) ### Некодуючі РНК (miRNA, lncRNA) — швидкий регулятор експресії - **Роль:** miRNA регулюють множинні мішені одночасно; зміни їх рівнів можуть координовано модулювати нейромедіаторні та пластичні шляхи. - **Емпірика:** кілька незалежних досліджень виявили набори miRNA у крові, асоційовані з гіперактивністю/неуважністю, а також з відповіддю на лікування; деякі панелі показали високу діагностичну чутливість у когортах. Це робить miRNA перспективними біомаркерами, хоча потрібне широке відтворення і стандартизація збору. ([PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10521440), [Nature](https://www.nature.com/articles/s41398-022-01832-1)) # Як епігенетичні зміни переводяться у нейробіологічні порушення (молекулярні → системні шляхи) ### 1) Модуляція нейромедіаторних систем (дофамін, глутамат, серотонін) - Епігенетичні зміни в регуляторних регіонах генів дофамінергічної системи (наприклад, DRD4, SLC6A3) або у факторах, що контролюють їхню експресію, можуть знижувати здатність ключових ділянок мозку реагувати на винагороду та мотивацію, що призводить до пошуку сильнішої стимуляції → дефіцит уваги/імпульсивність. ASM-локуси та метилювання промоторів — пряма молекулярна ланка. ([PubMed](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31582733), [PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10501479)) ### 2) Синаптогенез і пластичність - Метилювання/гістонові зміни модулюють експресію генів синаптичної будови (SNAP25, синапс-запасні білки) і BDNF; порушення тут впливає на формування кортикальних контурів (нейронних мереж) та їхню синхронізацію — фундамент для підтримки тривалих періодів концентрації уваги. ([ResearchGate](https://www.researchgate.net/publication/350716172_DNA_methylation_of_GFI1_as_a_mediator_of_the_association_between_prenatal_smoking_exposure_and_ADHD_symptoms_at_6_years_the_Hokkaido_Study_on_Environment_and_Children%27s_Health), [PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4441835)) ### 3) Критичні (або чутливі) вікна розвитку (critical windows) — це періоди, коли епігенетичні зміни стають стійкими - **Пренатальний період** (особливо ранній і середній триместр) і перші роки життя — найвразливіші для епігенетичного «запису» довкілля. Саме тому пренатальні експозиції (нікотин, стрес, токсини) залишають найпомітніший слід в патернах метилювання ДНК і прогнозують траєкторії симптомів. ([PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8028116), [Nature](https://www.nature.com/articles/s41398-024-02841-y)) # Основні висновки з досліджень на людях, які мають найсильніше підтвердження - **Медіація куріння матері через метилювання GFI1:** велике дослідження, проведене в Японії (Hokkaido study), виявило, що метилювання GFI1 у новонароджених частково пояснює зв'язок між материнським курінням і симптомами РДУГ у 6 років. Це найпростіший і найчіткіший приклад зв'язку «експозиція → епігенетична зміна → симптом». ([PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8028116)) - **Потужні EWAS і мета-аналізи (PACE та ін.):** проспективні мета-аналізи виявили конкретні ділянки метилювання (CpG-сайти), які можуть прогнозувати симптоми РДУГ ще до їх появи. Однак великі частини знахідок не вкладаються в однакові CpG між дослідженнями — частково через відмінності у тканинах та методології. ([University of Bristol](https://research-information.bris.ac.uk/files/261781552/s41398_020_01058_z.pdf), [PubMed](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36566803)) - **Неонатальні/пуповинні метиляційні сигнали:** нові дослідження (включаючи популяції ризику, наприклад, передчасно народжених дітей) вказують, що неонатальне метилювання може передбачати ризик проблем з увагою вже у ранньому дитинстві. Це підкреслює потенціал ранньої біомаркерної діагностики. ([Nature](https://www.nature.com/articles/s41398-024-02841-y)) - **miRNA-панелі у крові:** кілька робіт відтворили асоціації окремих miRNA з РДУГ-симптомами і змінами після терапії — перспективні, але поки що дослідження обмежені за розмірами та популяційною різноманітністю. ([PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10521440), [Nature](https://www.nature.com/articles/s41398-022-01832-1)) # Підтримка з експериментальних (тваринних) моделей - **Вплив токсинів (свинцю)**: докази, що рання експозиція змінює гістонові мітки в гіпокампі та викликає тривалий гіперактивний фенотип. Це демонструє причинно-наслідковий зв’язок між експозицією → епігенетичною модифікацією → поведінковим результатом. ([PubMed](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24291742), [PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7370007)) - **Маніпуляція HDAC**: інгібіція HDAC у моделях коригує деякі поведінкові наслідки і підвищує експресію нейротрофічних генів — підсилює ідею оборотності деяких епігенетичних змін, однак роль конкретних HDAC-інгібіторів у людських популяціях з РДУГ ще не вирішена. ([PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3961057)) # Методологічні обмеження і помилки інтерпретації (будь-який висновок треба читати обережно) 1. **Тканинна специфічність:** більшість людських досліджень — на периферичних тканинах (кров, слина). Перехід від метиломної карти крові до мозку не тривіальний; потрібні дані крос-тканинної і одноклітинної епігеноміки. ([University of Bristol](https://research-information.bris.ac.uk/files/261781552/s41398_020_01058_z.pdf), [Nature](https://www.nature.com/articles/s41398-024-02896-x)) 2. **Клітинний композиційний конфаундинг:** зміни складу лейкоцитів можуть імітувати «метиломні відмінності». Ретельна корекція та реплікації — обов’язкові. ([PubMed](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36566803)) 3. **Малий ефект окремих CpG:** індивідуальні CpG дають невеликі зміни; клінічна прогнозна сила одного маркера обмежена. Краще — комбіновані сигнатури або multi-omic панелі (метилом + miRNA + генетичний PRS). ([University of Bristol](https://research-information.bris.ac.uk/files/261781552/s41398_020_01058_z.pdf), [PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10521440)) 4. **Причина / кореляція:** у людських когортах треба обережно інтерпретувати асоціації; тут допомагають проспективні дослідження, медіаційні аналізи (як у GFI1), та інтеграція з моделями (тварини, iPSC). ([PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8028116"), [PubMed](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24291742)) # Клінічні та дослідницькі імплікації ## Біомаркери і рання ідентифікація - Неонатальні метиляційні сигнатури (пуповинна кров/слина) мають потенціал ранньої ризик-стратифікації, особливо у групах ризику (наприклад, поспішайки). Поки що — дослідницьке застосування; перед широким скринінгом потрібні великі реплікації і стандартизація. ([Nature](https://www.nature.com/articles/s41398-024-02841-y), [University of Bristol](https://research-information.bris.ac.uk/files/261781552/s41398_020_01058_z.pdf)) ## Профілактика (практичні меседжі) - Усунення відомих пренатальних ризиків (куріння матері, контроль токсичних експозицій, оптимальний нутрієнтний статус) — емпірично обґрунтована рекомендація, оскільки саме ці фактори найчастіше пов’язані з епігенетичними змінами, що прогнозують симптоми. ([PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8028116)) ## Терапевтичні можливості - **Епігенетичні мішені** (HDACs та інші ензими) показують обнадійливі ефекти в доклінічних дослідженнях, але клінічна трансляція складна через широкий ефект HDAC-інгібіції і потенційні побічні ефекти. Тонка, селективна модуляція епігенетичних ферментів або низькомолекулярні епіпрепарати, спрямовані на вузли регуляції, — предмет інтенсивних досліджень. ([PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4787286)) # Трансгенераційні питання - Є докази у тварин, що епігенетичні відмітки від певних експозицій можуть частково передаватися поколінням; у людей — поки обмежені дані й складна інтерпретація (людська поведінкова спадковість — багатофакторна).([PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10714646)) # Практичні рекомендації для дослідників (коротко) 1. **Prospective, multi-cohort EWAS з корекцією композиції клітин** — пріоритет. 2. **Інтеграція GWAS + ASM/eQTL + EWAS + single-cell/spatial transcriptomics** для пріоритезації кандидатних регуляторних елементів. 3. **Функціональні експерименти (iPSC, CRISPR-epigenome editing, animal models)** для переміщення від асоціації до причини. # Короткий висновок Епігенетика дає механістичний міст між генетичною схильністю та впливом довкілля у виникненні РДУГ: метилювання CpG, гістонові модифікації та некодуючі РНК координують експресію генів, що формують дофамінергічні, синаптичні та нейророзвиткові шляхи. Є переконливі приклади (наприклад, GFI1 як медіатор ефекту материнського куріння), а також великі EWAS і miRNA-дослідження, які ідентифікують потенційні біомаркери. Проблеми — тканинна специфічність, слабка відтворюваність окремих CpG та питання причинності — означають, що клінічна трансляція потребує ще роботи. Доклінічні дані підтримують ідею, що деякі епігенетичні зміни можна модулювати; тому фокус на профілактиці пренатальних ризиків і розробка селективних епігенетичних терапій — найперспективніші шляхи. ![[diagram002.png]] - **Експозиція**: внутрішньоутробний стрес, токсини, харчування, психосоціальні фактори. - **Епігеном**: ДНК-метилювання, модифікації гістонів, регуляторні РНК. - **Мозок**: зміни у дофамінергічній і норадренергічній мережах, порушення розвитку префронтальної кори, дисбаланс нейромедіаторів. - **Симптоми**: неуважність, імпульсивність, гіперактивність, емоційна реактивність.