РДУГ — складний мультифакторний нейророзвитковий розлад. Його генетична архітектура включає **полігенну основу** (безліч поширених варіантів з малим ефектом), **рідкісні варіанти/структурні зміни (CNV, де-ново SNV)** із більшим ефектом, а також регуляторні варіанти в некодованих ділянках, що змінюють експресію генів у ключові часові вікна розвитку мозку. Ці генетичні сигналізації конвертуються в дисфункції конкретних біологічних систем (дофамінова та інші нейромедіаторні системи, синаптогенез, нейронний ріст/міграція, мієлінізація), які в кінцевому підсумку породжують клінічні симптоми. ([Nature](https://www.nature.com/articles/s41572-024-00495-0), [jaacap.org](https://www.jaacap.org/article/S0890-8567%2824%2901976-2/fulltext)) --- ## 1) Спадковість, «missing heritability» та два рівні впливу - Близнюкові та сімейні дослідження дають високі оцінки спадковості (приблизно 70–80%+), тобто генетичні фактори — головний рушій між-індивідуальної варіації в ризику РДУГ. ([Nature](https://www.nature.com/articles/s41572-024-00495-0)) - GWAS-оцінки (SNP-based heritability) пояснюють лише частину цієї спадковості — бо вони вловлюють поширені SNP в популяції. Решта (рідкісні варіанти, CNV, епігенетика, складні взаємодії ген-ген і ген-середовище) формує «приховану спадковість». ([jaacap.org](https://www.jaacap.org/article/S0890-8567%2824%2901976-2/fulltext)) **Наслідок для патофізіології:** потрібно одночасно думати про множинні «полігенні тиски» (subtle, widespread) і про окремі «удари» великого ефекту (рідкісні варіанти), які по-різному впливають на розвиток мозку. --- ## 2) Результати GWAS — які гени і регіони пов'язані з РДУГ та що це означає - Великі мета-аналізи GWAS ідентифікували десятки геномних локусів (наприклад, 27 геномних локусів у масштабних роботах останніх років), що підвищує впевненість: полігенний сигнал стабільний і накопичує ризик через сотні генів. Багато з цих локусів — в некодуючих регіонах, тобто вони, ймовірно, регулюють експресію генів у специфічні тканини/вікна розвитку. ### Ключові генні групи, що регулярно виникають у дослідженнях: 1. **Рецептори і транспортні білки дофаміну та ферменти метаболізму** (DRD4, SLC6A3/DAT1, DRD5, COMT/MAOA) — логічно впливають на мотивацію, увагу, обробку винагороди. 2. **Синаптичні і везикулярні білки** (SNAP25, інші синапс-асоційовані гени) — впливають на вивільнення нейротрансмітерів і синхронізацію нейронів. 3. **Адгезія/розвиткові фактори і транскрипційні регулятори** (CDH13, FOXP1/FOXP2, MEF2C, SORCS3, ADGRL3/LPHN3) — визначають форму та зв’язки нейронів під час ембріогенезу. 4. **Гени, що керують глутаматною сигналізацією і нейротрофічними шляхами** (GRM-гени, BDNF) — важливі для пластичності. ([life-science-alliance.org](https://www.life-science-alliance.org/content/8/5/e202403029)) **Імплікація:** багато GWAS-локусів конвергують на шляхи синаптогенезу, нейророзвитку й регуляції нейромедіаторів — не обов'язково «класичні» метаболічні ферменти, а регуляторні вузли, що модулюють час і місце експресії. --- ## 3) Рідкісні варіанти, CNV та де-ново мутації — великі ефекти у невеликій кількості випадків - Клінічні й дослідницькі когорти показали **підвищений тягар великих, рідкісних CNV у пацієнтів з РДУГ** по відношенню до контролів. Повторювані локуси включають **16p13.11, 15q13.3, 22q11.2** й інші — багато з них перетинаються з ASD і шизофренією. ([PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10213133), [Nature](https://www.nature.com/articles/s41398-020-0821-y)) - Рідкісний, але сильний ефект CNV або де-ново SNV може спричинити тяжкі прояви РДУГ або додаткові нейророзвиткові порушення (інтелектуальні, епілепсія тощо). **Клінічна порада:** генетичне тестування (array-CGH / WES) показане при ранньому початку, тяжких коморбідностях або невизначеному неврологічному фоні — бо наявність великого CNV змінює діагностичне мислення, прогноз і інколи веде до супутніх обстежень. --- ## 4) Як генетичні варіанти ведуть до дисфункції — молекулярні та системні шляхи ### A. Система мотивації та задоволення - Варіанти в DRD4, DAT1, COMT/MAOA модулюють чутливість до дофаміну в префронтальній корі і стріатумі — результуюче порушення сигналів винагороди і уваги призводить до симптомів імпульсивності та дефіциту уваги. Це є класичний механістичний міст між геномом і фенотипом. ### B. Синаптична трансмісія і пластичність - Мутації/поліморфізми в SNAP25, у регуляторних елементах BDNF та в компонентах постсинаптичної щільності змінюють кількість/ефективність синапсів, що порушує синхронізацію мозкових мереж, необхідну для підтримки уваги й когнітивного контролю. ### C. Нейророзвиткові фактори і транскрипційні мережі - Транскрипційні регулятори (FOXP1/FOXP2, MEF2C) і клітинна адгезія (CDH13) впливають на нейронну міграцію, виростання дендритів і утворення мереж — алелі, що змінюють їх функцію, можуть привести до атипової організації кортикальних і підкоркових контурів, що важливо в ранньому дитячому розвитку. ([ResearchGate](https://www.researchgate.net/publication/324125896_The_Role_of_ADHD_Associated_Genes_in_Neurodevelopment)) ### D. Мієлінізація і проведення сигналу - Гени, що впливають на ліпідний обмін і мієлінізацію (наприклад, ST3GAL3 і інші асоційовані), можуть уповільнювати передачу імпульсів між регіонами, що критично для когнітивної інтеграції. --- ## 5) Простір «спільної етіології» — що пов'язує РДУГ з ASD, шизофренією, депресією - Значна частина генетичних сигналів (CNV і полігенні ризики) є спільними для кількох neurodevelopmental/psychiatric disorders. Це пояснює високі показники коморбідності й перехресні симптомні спектри. ([PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10213133)) --- ## 6) Полігенні ризикові бали (PRS) — практична користь і межі - PRS для ADHD корелюють із підвищеним ризиком у популяціях і можуть передбачити певні когнітивні та поведінкові профілі. Проте на індивідуальному рівні їхня прогнозна здатність поки обмежена: PRS не є діагностичним тестом і має значення більше в дослідженнях механізмів, стратифікації когорти і потенційно в прогнозуванні відповіді на терапію в майбутньому. ([Nature](https://www.nature.com/articles/s41572-024-00495-0), [life-science-alliance.org](https://www.life-science-alliance.org/content/8/5/e202403029)) --- ## 7) Взаємодія генетики та середовища — механістична інтерпретація - Генетичні варіанти визначають **вразливість** (sensitivity) або **резильєнтність** (стійкість) до середовищних впливів (куріння матері, токсини, ранні стреси). Через модулювання регуляторних елементів (SNP в enhancers/promoters) ці впливи можуть змінювати експресію в критичні часові вікна розвитку. Це пояснює сильні G×E ефекти, що спостерігаються в когортах. ([jaacap.org](https://www.jaacap.org/article/S0890-8567%2824%2901976-2/fulltext), [PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10213133)) --- ## 8) Терапевтичні і дослідницькі імплікації - **Персоналізована медицина:** PRS і функціональні дані можуть наділити фахівців додатковою інформацією для стратифікації пацієнтів (наприклад, ймовірність відповіді на стимулятори, політипність ризику). ([life-science-alliance.org](https://www.life-science-alliance.org/content/8/5/e202403029)) - **Таргетні підходи:** якщо варіант у конкретному шляху (напр. ADGRL3/LPHN3) сильно впливає на синаптогенез — це відкриває шлях для молекулярних досліджень ліків, що модулюють ці шляхи. Нові інтегровані multi-omics підходи (GWAS + eQTL + spatial transcriptomics) дозволяють виявити клітинні типи і тимчасові точки, де втручання буде найефективнішим. ([biorxiv.org](https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.01.29.635411v1), [BioMed Central](https://bmcpsychiatry.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12888-025-07209-0)) --- ## 9) Поточні прогалини і пріоритети для науки 1. **Функціоналізація некодуючих локусів** — більшість GWAS-сигналів в некодуючих ділянках; треба з'ясувати, які регуляторні мережі вони змінюють у розвитку. ([BioMed Central](https://bmcpsychiatry.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12888-025-07209-0)) 2. **Роль рідкісних варіантів і їхня інтеграція з PRS** — як великі ефекти сумуються з полігенними ризиками? ([PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10213133)) 3. **Клітинно-специфічні карти розвитку** (spatial & single-cell transcriptomics) — де і коли працюють ризикові гени? Нові дані 2024–2025 року вже дають перші підказки. ([ResearchGate](https://www.researchgate.net/publication/391436221_Spatial_transcriptomics_and_genetically_implicated_genes_identify_putative_causal_tissue_structures_for_complex_traits), [PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11861640)) --- ![[diagram001.png]] - **Гени**: приклади генів, що часто асоціюються з РДУГ. DRD4, DAT1, COMT — модулюють дофамін; SNAP25 та ADGRL3 — впливають на вивільнення нейротрансмітерів; CDH13, FOXP1/2 — формують мережеву архітектуру. - **Шляхи**: зміни в допамінергії змінюють мотивацію та увагу; порушення в синаптичних механізмах зменшують синхронізацію мереж; нейротрофічні шляхи (BDNF) необхідні для пластичності. - **Структури**: префронтальна кора — контроль уваги й інгібіція імпульсів; стріатум — обробка винагороди та мотивації; гіпокамп і поясна звивина — пам'ять і емоційна регуляція. - **Симптоми**: кінцеві фенотипи, що виникають при взаємодії генів і шляхів у розвитку. --- ## Висновок — коротко й практично Генетична патофізіологія РДУГ — це робота на двох фронтах: **широкий полігенний фон**, який модулює мережі уваги/винагороди/пластичності, і **рідкісні/структурні варіанти**, що дають великі, локалізовані ефекти, іноді з мультисистемними наслідками. Їхній сумарний вплив, у поєднанні з середовищем, формує кінцевий фенотип. Сучасні виклики — функціоналізувати некодуючі GWAS-сигнали, інтегрувати multi-omics дані та транслювати PRS у клінічно корисні інструменти. ([Nature](https://www.nature.com/articles/s41572-024-00495-0), [PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10213133), [life-science-alliance.org](https://www.life-science-alliance.org/content/8/5/e202403029))