Пренатальні і перинатальні фактори регулярно асоціюються з підвищеним ризиком РДУГ у потомстві. Найміцніші асоціації — **материнське куріння під час вагітності, передчасні пологи / низька маса тіла при народженні, материнські інфекції та загальний перинатальний стрес/гіпоксія**. Розуміння механізмів показує кілька взаємопов’язаних шляхів: **материнська/плацентарна запальна відповідь, гіпоксично-оксидативний стрес, порушення плацентарного переносу поживних/сигнальних молекул, епігенетичні «мітки» і програмування HPA-осі**, а також вторинні впливи на дозрівання дофамінергічних і мієлінових систем мозку. ([PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9482663), [PubMed](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27229008)) --- ## 1. Пренатальні фактори — що асоціюється з РДУГ ### 1.1 Материнське куріння під час вагітності - **Що показано:** багато мета-аналізів і проспективних когорт показують підвищений ризик РДУГ у нащадків матерів, що курили під час вагітності (приблизно **OR (Odds Ratio) ≈ 1.5–1.9** у різних метааналізах). Але питання причинності частково спірне через сімейні/сoцioекономічні конфаундери (змішуючі чинники); проте є роботи, що вказують на механістичні медіатори (епігенетика — приклад GFI1). ([PubMed](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29288161), [PLOS](https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371%2Fjournal.pone.0317112&), [PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8028116)) ### 1.2 Материнські інфекції / системне запалення під час вагітності - **Що показано:** систематичні огляди і мета-аналізи показують помірне підвищення ризику (приблизно **OR ≈ 1.15–1.30** в сукупності для «будь-якої інфекції»), з особливо очевидним сигналом для генито-сечових інфекцій і для випадків з клінічно значущою материнською лихоманкою / запаленням. ([PubMed](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34954611), [pdfs.semanticscholar.org](https://pdfs.semanticscholar.org/2273/a3b7e6564c06faad0e99cf623e2ba761ad40.pdf), [Nature](https://www.nature.com/articles/s41598-019-45920-7)) ### 1.3 Материнський психологічний стрес / тривога / депресія під час вагітності - **Що показано:** проспективні дані і мета-аналізи корелюють високий пренатальний стрес з підвищеною ймовірністю поведінкових проблем і тяжчих РДУГ-симптомів у дітей; величина ефекту змінна, частково залежить від способу вимірювання стресу і контролю за конфаундерами. ([PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11588867), [apa.org](https://www.apa.org/news/press/releases/2023/11/maternal-stress-behavior-problems)) ### 1.4 Материнський метаболічний статус (надмірна вага / ожиріння; діабет) - **Що показано:** низка мета-аналізів та когортних досліджень вказують на помірне підвищення ризику РДУГ при надмірній вазі/ожирінні до вагітності (OR/RR ~1.2–1.5) та при материнському діабеті (RR ~1.3–1.4); останні великі огляди/мега-аналізи (2024–2025) підсилюють сигнал, але також підкреслюють можливе сімейне конфаундування і ролі супутніх ускладнень (передчасні пологи тощо). ([Oxford Academic](https://academic.oup.com/ije/article/49/3/857/5825422), [PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6419587), [thelancet.com](https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587%2825%2900036-1/abstract)) ### 1.5 Алкоголь та інші токсини під час вагітності - Дані на РДУГ менш однозначні, ніж для аутизму або інтелектуальних порушень; великі помірні/сильні експозиції алкоголю (FASD) пов’язані з поведінковими проблемами, включно з РДУГ-подібними симптомами, але при низьких/помірних дозах доказова база неоднорідна. Дані щодо інших токсинів (свинець, ПХБ тощо) також вказують на ризики через оксидативний стрес і проблеми розвитку мозку. ([ScienceDirect](https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0014488622000966), [PLOS](https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371%2Fjournal.pone.0317112&)) --- ## 2. Перинатальні фактори (пологи та перші години/дні) ### 2.1 Передчасні пологи (preterm) та низька маса при народженні (LBW / VLBW) - **Що показано:** стабільна епідеміологія: ризик РДУГ підвищується зі зниженням гестаційного віку; для дуже/вкрай передчасних дітей ризик може бути у декілька разів вищим, тоді як для помірно передчасних — ~1.2–1.5. Це одна з найпослідовніших асоціацій. ([PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5196005), [ScienceDirect](https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1047279723001655)) ### 2.2 Перинатальна гіпоксія / гіпоксично-ішемічні події - **Що показано:** мета-аналалітичні дані вказують на асоціацію між ознаками перинатальної гіпоксії (низький Apgar, прееклампсія, позиція плоду ⁄ вузол пуповини тощо) і підвищеним ризиком РДУГ (наприклад, Apgar <7 на 5 хв — OR ≈ 1.3 в деяких мета-аналізах). Це дає підстави вважати, що важкі акушерські ускладнення, що викликають стрес/гіпоксію, підвищують ризик. ([PubMed](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27229008), [SAGE Journals](https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/0883073816650039)) ### 2.3 Ускладнення пологів (положення, пролапс пуповини, прееклампсія) - Деякі пологові ускладнення (пологова дистонія, пролапс пуповини, прееклампсія) асоціюються з невророзвитковими наслідками, включно з підвищеним шансом діагностування ADHD у дітей. Ефект невеликий-помірний, але статистично значущий у мета-аналізах. ([PubMed](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27229008/?utm_source=chatgpt.com "Association Between Perinatal Hypoxic-Ischemic ...")) --- ## 3. Механізми — як пренатальні/перинатальні фактори транслюються в зміни мозку, що ведуть до РДУГ ### 3.1 Материнська і плацентарна запальна відповідь (MIA — maternal immune activation) - **Про що йдеться:** материнські інфекції/фебрильні епізоди підвищують циркулюючі цитокіни (наприклад, **IL-6, IL-17A, TNF-α**). Цитокіни можуть змінювати функцію плаценти, перешкоджати нормальному нейрогенезу або активувати фетальні імунні/мікрогліальні реакції. - Тваринні моделі чітко показують: MIA → підвищення IL-6 → зміни в розвитку нервової системи та поведінці нащадків. - Дані досліджень на людях: підвищений hs-CRP/цикл цитокінів у вагітних корелює з підвищеним ризиком поведінкових розладів у дітей. ([PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8584025), [ScienceDirect](https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889159123003239)) **Молекулярні ланки:** IL-6/IL-17-опосередковані шляхи → змінені програми транскрипції в плаценті/фетальному мозку → порушений нейрогенез/міграція нейронів → довготривала зміна мереж (особливо PFC/стріатум). ([ScienceDirect](https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889159116304974), [Nature](https://www.nature.com/articles/s41380-023-01997-1)) ### 3.2 Гіпоксія / оксидативний стрес - Гіпоксично-ішемічні події (перинатальна гіпоксія) викликають енергодефіцит, надвиробництво реактивних форм кисню, ушкодження олігодендроцитів і перинатальну білу речовину → порушення мієлінізації й проведення сигналу → дефіцит когнітивної інтеграції і контролю уваги. Це добре сумісно з підвищеним ризиком РДУГ у передчасно народжених, у яких мієлінізація і біла речовина часто уражені. ([PubMed](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27229008), [ScienceDirect](https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0014488622000966)) ### 3.3 Плацентарна дисфункція і метаболічні порушення - Порушення плацентарного транспорту поживних речовин і гормонів (наприклад при прееклампсії, діабеті або ожирінні) може спричинити субоптимальний внутрішньоутробний розвиток мозку (як у випадку FGR (Fetal Growth Restriction)/SGA (Small for Gestational Age)), змінюючи нейрональний ріст і синаптогенез. ([PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9482663)) ### 3.4 Епігенетичні медіатори (програмування експресії генів) - Пренатальні експозиції (нікотин, інфекція, стрес) можуть індукувати стабільні зміни у **патернах метилювання ДНК, гістонових відмітках та miRNA-панелях** у плаценті/пуповинній крові/периферії дитини. Приклад: **GFI1-метилювання** у пуповинній/крові пояснює частину (≈48%) зв’язку між материнським курінням і РДУГ-симптомами (Hokkaido Study). Епігенетика — механізм «програмування», який робить впливи стійкими. ([PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8028116), [Nature](https://www.nature.com/articles/s41398-022-02195-3)) ### 3.5 HPA-вісь і гормональне програмування - Пренатальний стрес може змінювати регуляцію HPA-осі (гіпоталамо-гіпофізарно-надниркова вісь) плода (NR3C1/FKBP5 methylation, чутливість до глюкокортикоїдів), що модулює стрес-реактивність дитини і здатність до саморегуляції — когнітивні та поведінкові наслідки сумісні з РДУГ-спектром. ([PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9482663), [cell.com](https://www.cell.com/trends/immunology/fulltext/S1471-4906%2822%2900007-2)) ### 3.6 Розвиток нейромедіаторних систем (особливо дофамінової) - Багато пренатальних пошкоджуючих впливів (запалення, токсини, гіпоксія) несприятливо впливають на диференціацію й дозрівання дофамінергічних нейронів у вентральній середній смужці та їх проєкції в префронтальну кору/стріатум — це узгоджується з класичною роллю дофаміну у РДУГ-патофізіології. ([PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9482663)) --- ## 4. Причинність і конфаундери — чому інтерпретація складна - Багато досліджень показують асоціації, але **сімейні / генетичні конфаундери** можуть частково або суттєво пояснювати зв’язки. Наприклад, ожиріння/надмірна вага і частина ефектів куріння можуть бути маркерами соціально-економічних або поведінкових особливостей сім’ї, які також пов’язані з РДУГ. - Дослідження з дизайнами «сиблінг-контроль», близнюкові аналізи і проспективні медіаційні моделі (наприклад, метиломні медіатори) допомагають розрізняти ймовірну пряму причину від конфаундування. ([PubMed](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32337582), [PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8028116)) --- ## 5. Практичні наслідки для клініки і профілактики 1. **Профілактика пренатальних ризиків** — припинення куріння до зачаття/якнайраніше у вагітності; контроль глюкози в матерів з діабетом; менеджмент ожиріння і нутритивної підтримки; ефективне лікування інфекцій. ([PubMed](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29288161), [PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6419587)) 2. **Антенатальний контроль запалення/інфекцій** — профілактика/лікування інфекцій, своєчасне ведення фебрильних станів; у деяких випадках вибірково — вакцинація (зниження ризику певних інфекцій). ([PubMed](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34954611), [Frontiers](https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2020.01145/full)) 3. **Оптимізація перинатальної допомоги** — зниження частоти перинатальної гіпоксії, якісна неонатальна реанімація і підтримка передчасно народжених; раннє спостереження за дітьми з високим ризиком. ([PubMed](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27229008), [PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5196005)) --- ## 6. Пріоритети для досліджень - Проспективні когортні дослідження великого масштабу з біобанкінгом перинатальних зразків та довгостроковим нейроповедінковим моніторингом. ([PMC](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9482663)) - **Методи доказу причинності**: сиблінг-контрольовані дослідження, Mendelian randomization, інтеграція GWAS + EWAS + MIA-models. ([PubMed](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32337582), [Nature](https://www.nature.com/articles/s41398-022-02195-3)) - **Механістичні експерименти**: iPSC/органоїди, CRISPR-epigenome editing, моделі MIA для уточнення ролі IL-6/IL-17 та плацентарної сигналізації. ([Nature](https://www.nature.com/articles/s41380-023-01997-1), [ScienceDirect](https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889159116304974)) --- ## 7. Короткі висновки - Є багаточисельні й послідовні епідеміологічні докази: **материнське куріння, материнські інфекції/запалення, передчасні пологи/низька вага при народженні, перинатальна гіпоксія і материнський метаболічний профіль (ожиріння/діабет)** — пов’язані з підвищеним ризиком РДУГ у дітей. - **Механізми**: материнська і плацентарна імунна активація (IL-6/IL-17), епігенетичне програмування (DNA-метилування, miRNA), гіпоксично-оксидативний стрес і порушена мієлінізація — всі вони логічно пов’язують пренатальні експозиції з аномаліями розвитку мереж уваги/контролю. - **Причинність** частково підтверджена в експериментальних моделях і у проспективних медіаційних аналізах (наприклад GFI1-метилування), але людські спостережні дані потребують ретельнішої роботи з контрольованими дизайнами через сімейне конфаундування. ![[diagram003.png]]