- З розвитком аутизму пов'язані понад тисяча генів, кожен із яких робить свій внесок у загальний ризик - Епігенетика регулює, які гени будуть активними, коли і з якою інтенсивністю - Метилювання — один із епігенетичних механізмів. Воно найчастіше знижує експресію гена, але не змінює його послідовність - OXTR — лише один із багатьох генів, що досліджуються. Підвищене метилювання OXTR виявляють у частини людей з РАС, але це не означає, що саме він є причиною РАС ### Чи існує «ген аутизму»? Коротка відповідь — ні. На сьогодні не існує одного "гена аутизму". Натомість виявлено понад тисячу генів, пов'язаних із підвищеним ризиком РАС. Причому багато з них відповідають не за будову мозку, а за регуляцію експресії інших генів. Це означає, що порушення можуть виникати не лише на рівні окремих генів, а й на рівні механізмів, які координують роботу цілих генетичних мереж — сотень або навіть тисяч генів, залучених до нейрогенезу, формування синапсів, міграції нейронів, синаптичної пластичності та інших процесів нейророзвитку. Це пояснює, чому понад тисяча різних генетичних варіантів можуть підвищувати ризик РАС, але жоден із них не є необхідною чи достатньою причиною розвитку аутизму сам по собі. Одним із механізмів, який допомагає зрозуміти цю складну регуляцію, є епігенетика. ### Що таке епігенетика? Хоча ДНК у всіх клітинах нашого тіла однакова, кожна клітина експресує лише невелику частину генів. Наприклад: * ген інсуліну потрібен клітинам підшлункової; * ген гемоглобіну — еритроцитам; * ген родопсину — клітинам сітківки. Епігенетика — це сукупність механізмів, за допомогою яких клітина може регулювати, які гени будуть експресуватися, коли і з якою інтенсивністю (генетична інформація при цьому залишається незмінною). До них належать метилювання ДНК, модифікації гістонів, регуляція за допомогою некодуючих РНК. Найкраще вивченим є саме метилювання. ### Що таке експресія гена? Ген — це ділянка ДНК, яка містить інформацію про синтез певного білка. Однак наявність гена не означає, що відповідний білок постійно виробляється. Щоб білок з'явився, клітина повинна пройти кілька етапів: 1. Розпізнати потрібний ген. 2. Переписати інформацію з ДНК у молекулу інформаційної РНК (мРНК). Цей процес називається транскрипцією. 3. Використати мРНК як матрицю для синтезу білка. Це називається трансляцією. Саме кількість утвореної мРНК зазвичай визначає, наскільки активно експресується ген. ### Що таке метилювання і де воно відбувається? Метилювання відбувається переважно в місцях, де цитозин стоїть поруч із гуаніном. Такі ділянки називають CpG-сайтами. Особливо багато CpG-сайтів міститься у промоторних ділянках генів. Промотор — це регуляторна послідовність ДНК, яка розташована перед геном і визначає, чи почнеться його транскрипція. Саме промотор можна умовно назвати "точкою запуску" експресії гена. Метилювання — це приєднання метильної групи (–CH₃) до цитозину в CpG-сайтах за участю ферментів ДНК-метилтрансфераз. При цьому послідовність ДНК не змінюється і сам ген залишається абсолютно таким самим. Змінюється лише його доступність для білків, які запускають транскрипцію. ### Як саме метилювання знижує активність гена? Коли промотор сильно метильований, відбувається кілька процесів. По-перше, транскрипційним факторам стає важче зв'язуватися з промотором. По-друге, до метильованої ДНК приєднуються спеціальні білки (наприклад, MeCP2), які рекрутують комплекси, що ущільнюють хроматин. Ущільнений хроматин менш доступний для РНК-полімерази II — ферменту, який синтезує мРНК. У результаті: * транскрипція відбувається рідше; * утворюється менше мРНК; * синтезується менше білка. Тому метилювання промотора найчастіше пов'язане зі зниженням експресії гена. ### Приклад із геном OXTR OXTR — це ген, який кодує рецептор окситоцину. Його експресія призводить до синтезу білка-рецептора, який вбудовується в мембрану нейронів. Коли молекула окситоцину зв'язується з цим рецептором, запускається внутрішньоклітинний сигнальний каскад, який впливає на роботу нейрона. Отже, експресія OXTR визначає кількість рецепторів окситоцину, а отже — чутливість нейрона до цього гормону. ### Що відбувається при підвищеному метилюванні OXTR? Якщо промоторна ділянка OXTR стає більш метильованою: 1. транскрипційні фактори гірше зв'язуються з промотором; 2. активність транскрипції знижується; 3. утворюється менше мРНК OXTR; 4. синтезується менше рецепторів окситоцину; 5. нейрони можуть слабше реагувати на наявний окситоцин. При цьому: * ген OXTR не мутований; * його нуклеотидна послідовність залишається незмінною; * змінюється лише рівень його експресії. ### Який зв'язок із аутизмом? У низці досліджень повідомлялося про підвищене метилювання промоторної ділянки OXTR у частини людей з аутизмом. Також у деяких роботах було показано, що вищий рівень метилювання корелює зі зниженою експресією OXTR та особливостями соціальної взаємодії. Водночас результати не завжди узгоджуються між різними дослідженнями, що, ймовірно, пов'язано з високою біологічною неоднорідністю аутизму, відмінностями між тканинами, які аналізувалися (наприклад, кров чи мозкова тканина), а також різними методиками дослідження. Саме тому сьогодні OXTR розглядають як один із можливих епігенетичних механізмів, що може впливати на формування окремих фенотипових особливостей у частини людей з РАС. ##### Важливий нюанс Варто також пам'ятати, що метилювання не є незмінним процесом. На відміну від послідовності ДНК, епігенетичні мітки можуть змінюватися протягом життя під впливом розвитку, гормональних змін, старіння, запалення та інших біологічних факторів. Саме ця потенційна пластичність робить епігенетику одним із найактивніших і найперспективніших напрямків досліджень у нейронауках, хоча наразі ми ще не вміємо цілеспрямовано й безпечно змінювати такі мітки для лікування аутизму.